L'attore è stato visto in diversi progetti di alto profilo che comprendono "I magnifici 7" di MGM al fianco di Denzel Washington, Chris Pratt e Ethan Hawke; la commedia d'azione della Warner Bros, "Chips", al fianco di Michael Pena, Kristen Bell e Dax Shepard. D'Onofrio si è guadagnato l'attenzione del pubblico e della critica grazie al grintoso "Full Metal Jacket" di Stanley Kubrick. I suoi crediti cinematografici comprendono "The dangerous lives of alter boys" al fianco di Jodie Foster; "Salton Sea" con Val Kilmer; "Imposter" con Gary Sinise; "Chelsea Walls" diretto da Ethan Hawke; "Happy Accidents" co-interpretato da Marisa Tomei; "Il Lettore" di Joel Schumacher, "Ed Wood" di Tim Burton, "Strange Days" di Kathryn Bigelow con Ralph Fiennes e Angela Bassett; "Men in black" di Barry Sonnenfeld al fianco di Will Smith e Tommy Lee Jones; "Il mondo intero" che ha prodotto e interpretato, con Renée Zellweger; e "JFK" di Oliver Stone. D'Onofrio è apparso nel thriller fantascientifico "Escape Plan - Fuga dall'inferno" con Sylvester Stallone e Arnold Schwarzenegger, e ha anche interpretato "Fire with Fire" al fianco di Bruce Willis e Josh Duhamel. D'Onofrio ha interpretato il detective Robert Goren in oltre 100 episodi della serie "Law & Order: Criminal Intent".