Nato a Palo Alto, studia all’Università della California per laurearsi in inglese, ma abbandona i corsi per dedicarsi alla carriera d’attore e prendere lezioni da Robert Carnegie al Playhouse West. Nel 1999 ha il suo primo ruolo importante in una serie tv, "Freaks and Geeks", mentre due anni più darti è il protagonista di "James Dean - La storia vera", film tv che gli fa ottenere un Golden Globe. Il successo planetario arriva nel 2002 con "Spider-Man" di Sam Raimi, in cui interpreta Harry Osborn, figlio di Green Goblin e amico di Peter Parker, ruolo che rivestirà anche per i due fortunati sequel. Sempre nel 2002 è a fianco di Robert De Niro in "Colpevole d’omicidio", quindi lavora con Robert Altman in "The Company", ma è la sua interpretazione nella commedia di culto "Strafumati" a procurargli una nuova candidatura al Golden Globe.
Oltre a grandi produzioni come "Mangia prega ama", "L’alba del pianeta delle scimmie" o "Il grande e potente Oz", Franco è uno dei volti più richiesti del cinema indipendente: "Milk" (2008, di Gus Van Sant), "Urlo" (2010), "127 ore" (2010, di Danny Boyle, che gli fa ottenere una candidatura all’Oscar), "Spring Breakers - Una vacanza da sballo" (2013, di Harmony Korine), "Third Person" (2013, di Paul Haggis). Oltre ad aver concluso gli studi di letteratura e ottenuto il prestigioso Master of Fine Arts alla Columbia University, Franco affianca all’attività di attore quella di scrittore (la raccolta di racconti "Palo Alto: Stories", quella di poesie "Directing Herbert White") nonché di regista e sceneggiatore (tra gli altri titoli: "As I Lay Dying" e "The Sound and the Fury" tratti da Faulkner e Child of God tratto da McCarthy). Tra i suoi ultimi film da protagonista ricordiamo il discusso "The Interview" (2014, di Evan Goldberg e Seth Rogen) e "Queen of the Desert" (2015, di Werner Herzog).