Siamo a Los Angeles, anni Sessanta. Larry "Doc" Sportello è un investigatore privato tossicodipendente. Trascorre la sua vita fumando, sniffando e cercando di resistere alle crisi di astinenza... Ma l'inattesa visita della sua ex fidanzata lo catapulterà in un caso bizzarro, insieme a personaggi di ogni tipo: un usuraio assassino, un suonatore di sax che lavora sotto copertura, en ex detenuto con un tatuaggio a forma di svastica e una passione per la cantante Ethel Merman.