La nuova studentessa Cady Heron viene accolta dal gruppo di ragazze popolari chiamato "The Plastics", governato dalla connivente ape regina, Regina George e dai suoi scagnozzi Gretchen e Karen. Tuttavia, quando Cady fa il grave passo falso di innamorarsi dell'ex fidanzato di Regina, Aaron Samuels, si ritrova nel mirino di Regina. Mentre Cady si prepara a sconfiggere il predatore principale del gruppo con l'aiuto dei suoi amici emarginati Janis e Damian, deve imparare a rimanere fedele a se stessa mentre naviga nella giungla più spietata di tutte: alta scuola.