Formatasi in gruppi sperimentali, si è imposta tra il 1969 e il 1976 al Teatro Stabile dell'Aquila, lavorando con registi come Calenda e Cobelli .

Nel 1966 avviene il suo esordio in TV con uno sceneggiato di grande successo, "Il conte di Montecristo". La sua carriera cinematografica inizia invece l'anno successivo con il film "Trio" per la regia di Gianfranco Mingozzi, a cui seguirà "Questi fantasmi" di Renato Castellani.

Piera Degli Esposti continua così tra palco, set e TV con "Il circolo Pickwick" di Ugo Gregoretti e, al cinema, con "Medea", diretto da Pier Paolo Pasolini, e "Sotto il segno dello scorpione" dei fratelli Taviani. A teatro lavora con registi come Scaparro, Guicciardini, Sequi e Massimo Castri. Sempre nel 1980 scrive insieme a Dacia Maraini (amica di lunga data) la storia intensa della sua gioventù, nel romanzo di grande successo "Storia di Piera", divenuto film tre anni dopo, per la regia di Marco Ferreri e la sceneggiatura della stessa Degli Esposti.

All'inizio degli anni '80 recita per Nanni Moretti in "Sogni d'oro" e per Cinzia Th Torrini in "Giocare d'azzardo". Marco Ferreri sarà in questo periodo il primo a sfruttare le sue doti di sceneggiatrice, nel film da lui diretto "Il futuro è donna", interpretato dalla stessa Piera, in una parte minore, da Ornella Muti e Hanna Schygulla. In seguito sarà diretta da Lina Wertmüller che la sceglie per tre suoi film, "Scherzo del destino in agguato dietro l'angolo come un brigante da strada", "Il decimo clandestino" e "Metalmeccanico e parrucchiera in un turbine di sesso e politica".

Nel 1986 vince il Nastro d'argento per la sua interpretazione di Teresa in "La coda del diavolo", opera prima di Giorgio Treves. Nel 1988 è invitata a interpretare il ruolo di Venezia nel mediometraggio "Biennale Apollo" di Sylvano Bussotti prodotto dalla Biennale di Venezia. Interpreta poi la Badessa nel noto sceneggiato di Salvatore Nocita "I promessi sposi" del 1989. Nel 1996 recita nel film incentrato su Pasolini, "Nerolio", diretto da Aurelio Grimaldi. Nel 2001 interpreta "I Love You" di Marco Ferreri e "L'ora di religione" di Marco Bellocchio, per il quale vince il David di Donatello per la migliore attrice non protagonista. La Degli Esposti continua prolificamente a dividersi tra cinema e tv. Il 2006 ed il 2007 sono anni proficui, poiché lavora con Marcello Garofalo in "Tre donne morali" nel quale veste i panni di una ex suora ora proprietaria di un cinema porno e con Giuseppe Tornatore nel noir "La sconosciuta". Ottiene ottime critiche per entrambe le interpretazioni e per la seconda viene candidata ai Nastri d'argento.

Esordisce alla regia di opera lirica dirigendo "Lodoletta" di Pietro Mascagni, "La notte di un nevrastenico" di Nino Rota e "La voce umana" di Francis Poulenc. Nel 2008 escono nelle sale ben due lavori: a giugno il cortometraggio di Francesco Vaccaro "Lettera d'amore a Robert Mitchum" presentato precedentemente alla Festa del Cinema di Roma 2007 e "Il divo" di Paolo Sorrentino. In questa pellicola Piera interpreta Vincenza Enea, storica segretaria di Giulio Andreotti, ruolo che la porta in concorso al Festival di Cannes e che le fa guadagnare un altro David di Donatello. Successivamente è sul set di Maria Sole Tognazzi con il film "L'uomo che ama" nel quale recita accanto a Pierfrancesco Favino, Marisa Paredes e Monica Bellucci.

Nel 2010 è diretta da Giovanni Veronesi in "Genitori & figli - Agitare bene prima dell'uso" e da Marco Filiberti in "Il compleanno"; inoltre gira tre film per la tv: "Il mondo di Patty", "Mannaggia alla miseria" e "Donne di Sicilia". Nel 2011 gira a Cagliari "I bambini della sua vita" diretta da Peter Marcias. Per questa interpretazione vince il Globo d'oro alla miglior attrice.

Il 25 novembre 2013, in occasione della presentazione ufficiale del documentario "Tutte le storie di Piera" diretto da Peter Marcias al Torino Film Festival, riceve il Premio Maria Adriana Prolo alla carriera, conferitole dall'Associazione Museo Nazionale del Cinema. La cerimonia della consegna del premio è accompagnata da una doppia laudatio: si alternano il regista e amico Riccardo Milani (per il quale ha recitato in "Benvenuto Presidente" con Claudio Bisio), e il critico Alberto Crespi.