Con alle spalle una notevole ed eclettica carriera nel cinema, in televisione e sul web, Milo Ventimiglia continua a farsi strada con progetti interessanti e impegnativi. In "Joker - Wild Card" appare al fianco di Jason Statham. In questo remake di "Heat", film girato nel 1986 con Burt Reynolds, Milo veste i panni di Danny DeMarco, un ruolo interpretato da Neil Barry nell'originale. Danny è il figlio di un importante uomo d'affari legato a doppio filo con il boss della mala Baby, proprietario di diversi casinò della città. Grazie alle amicizie di suo padre, l'arrogante Danny crede di essere intoccabile e viaggia con due guardie del corpo per assicurarsi di rimanere tale.
Milo ha recitato in "Grace di Monaco", un film sulla storia d’amore tra la star di Hollywood Grace Kelly e Ranieri III di Monaco e sulla controversia fiscale tra il Principe e il Presidente francese Charles De Gaulle nei primi anni '60. Milo ha inoltre partecipato a "Kiss of the Damned", scritto e diretto da Xan Cassavetes, presentato durante la cerimonia di chiusura alla Mostra del Cinema di Venezia
nel settembre 2012. Inoltre, ha lavorato in "Killing Season" nel ruolo del figlio di Robert De Niro e ha ottenuto una parte nel film di Adam Sandler "Un Weekend da Bamboccioni 2". Milo è apparso anche nella commedia della Sony Pictures "Indovina perché ti odio" al fianco di Adam Sandler e Andy Samberg, e in "The Divide", un thriller fantascientifico ambientato in una New York post-apocalittica, distribuito nel gennaio 2012.
Milo ha recitato nella serie più apprezzata della stagione televisiva 2006-2007, "Heroes" della NBC. La serie ha ricevuto una nomination ai Golden Globe per la Miglior Serie TV Drammatica e ha vinto il People's Choice Award per la Nuova Serie TV Drammatica. Milo ha catturato l'attenzione del grande pubblico quando si è unito al cast della pluripremiata fiction televisiva "Una Mamma per Amica".