E' apparsa in oltre 50 film per la tv e miniserie. Di recente ha interpretato il ruolo di Ida nella miniserie della HBO "Mildred Pierce", con Kate Winslet. Ha ricevuto un Emmy e la candidatura ai Golden Globe e ai SAG award per "George Wallace" in onda sul canale TNT. La Winningham, inoltre, ha ricevuto l'Emmy Award per "Amber Waves" e le candidature agli Emmy per "Love is Never Silent" e "The Boys Next Door", in onda su Hallmark Hall of Fame.
E' apparsa in telefilm e miniserie come "Off the Minnesota Strip", "Helen Keller: The Miracle Continues", "Everything that Rises", "Eye on the Sparrow" e "The Thornbirds".
Ha fatto il suo debutto in una serie televisiva, nel dramma di David E. Kelley "The Brotherhood of Poland, New Hampshire" e, da allora, ha interpretato ruoli ricorrenti in serie come "Grey's Anatomy" e "24". Ha ricevuto una nomination ai Daytime Emmy per la sua performance in "Maldonado Miracle" di Showtime, ed è apparsa in "The Magic of Ordinary Days", di Hallmark Channel.
Per la sua performance nel film Georgia, la Winningham ha ricevuto le candidature agli Academy Award e ai SAG Award ed ha vinto un Independent Spirit Award come Migliore Attrice non Protagonista. Tra gli altri film di cui è stata interprete ricordiamo Brothers, Swing Vote-Un Uomo da 300 Milioni di Voti, Wyatt Earp, St. Elmo's Fire, Turner e Il Casinaro, One Trick Pony, The War, Miracle Mile e I Diffidenti.
In ambito teatrale è apparsa presso l'Atlantic Theater Co. nel musical "10 Million Miles", per il quale ha ricevuto una nomination ai Drama Desk e il premio Lucille Lortel Award come Migliore Attrice di un Musical, oltre che nel recente successo Off Broadway "After the Revolution". Sempre a teatro ha recitato in "The Glass Menagerie", "Bonnie and Clyde: The Musical" e nella premiere della West Coast di "Sideman".
La Winningham è, infine, una cantautrice di successo. Si esibisce a livello nazionale ed ha pubblicato diversi CD.