Lea Katherine Thompson è nata a Rochester, nel Minnesota nel 1961.
Inizia la carriera facendo spot pubblicitari per la Burger King. In seguito debutta come attrice nel film "Il ribelle" (1983), e si assicura una vasta notorietà a fianco di Michael J. Fox nella trilogia di "Ritorno al Futuro". Nel 1986 è tra i protagonisti di "Howard... e il destino del mondo", prodotto da George Lucas, e l'anno seguente partecipa al film romantico "Un meraviglioso batticuore" di Howard Deutch, che diventerà successivamente suo marito.
Nel corso degli anni novanta lascia gradualmente il mondo del grande schermo e diventa una star televisiva grazie alla serie "Caroline in the City".