Ha lavorato con i più stimati registi dell'industria cinematografica, recitando in film che complessivamente hanno incassato oltre 2.5 miliardi di dollari in tutto il mondo. La Roberts, che ha ricevuto il premio Oscar® per Erin Brockovich (Migliore Attrice), si è fatta conoscere grazie all'acclamato ruolo interpretato in Mystic Pizza. In seguito, ha ricevuto la sua prima candidatura agli Oscar come Migliore Attrice non Protagonista per Fiori D'Acciaio. Il suo film successivo, Pretty Woman, è stata la pellicola che ha incassato di più nel 1990 e le ha valso la sua seconda candidatura agli Academy Award. A questa, hanno fatto seguito delle performance memorabili in film come Linea Mortale, Al Letto con il Nemico, Scelta D'Amore, Il Rapporto Pelican, Qualcosa di cui…Sparlare, Michael Collins, Nemiche Amiche, Mona Lisa Smile, I Perfetti Innamorati e Tutti Dicono I Love You.
Successivamente, la Roberts è stata la protagonista di L'Amore All'Improvviso-Larry Crowne, al fianco di Tom Hanks, il quale ha scritto, diretto e prodotto il film. Inoltre l'abbiamo vista in Mangia Prega Ama, tratto dal romanzo bestseller di Elizabeth Gilbert e diretto da Ryan Murphy. La Roberts ha recitato al fianco di Clive Owen in Duplicity, per la regia di Tony Gilroy ed è apparsa nella commedia corale Appuntamento con L'Amore, diretta da Garry Marshall.
Nel 1997 è stata la protagonista del film campione di incassi Il Matrimonio del mio Migliore Amico, diretto da P.J. Hogan e del thriller di Richard Donner, Ipotesi di Complotto, con Mel Gibson.
Nel 1999 è stata interprete di altri due grandi film di successo: Notting Hill, interpretato anche da Hugh Grant, e diretto da Roger Michell, e Se Scappi Ti Sposo, in cui la Roberts è tornata a lavorare assieme al regista di Pretty Woman, e a Richard Gere e Garry Marshall.
La Roberts ha prestato la voce al personaggio di Charlotte, nel film di animazione La Tela di Carlotta, ed ha fatto il suo debutto a Broadway in "Three Days of Rain", di Richard Greenberg.