Come attore e regista, ha conquistato un Academy Award, due Golden Globe e un Emmy, così come quattro altre candidature all'Oscar e sei nomination ai Golden Globe, senza contare quelle ai SAG, BAFTA, Emmy e Critics' Choice Awards. Nel 2006, ha conquistato l'American Cinematheque Award e il Modern Master Award da parte del Santa Barbara Film Festival.

Clooney ha ricevuto l'Oscar come miglior attore non protagonista per Syriana nel 2006, anno in cui ha anche ottenuto delle candidature agli Academy Award come miglior regia e miglior sceneggiatura originale per Good Night, And Good Luck. Così, per la prima volta nella storia dell'Academy, una persona ha ricevuto delle candidature come realizzatore e come attore per due film diversi nello stesso anno. Inoltre, si è aggiudicato il Golden Globe come miglior attore non protagonista per Syriana, oltre a essere candidato ai SAG, BAFTA e Critics' Choice Awards per il suo lavoro in quella pellicola.

Nel 2009, è stato nominato agli Academy Award come miglior attore protagonista per Tra le nuvole (Up In The Air). Inoltre, si è aggiudicato il National Board of Review e il New York Film Critics Circle Award per Tra le nuvole e per l'impegno come doppiatore nella pellicola di animazione Fantastic Mr. Fox.
Clooney ha esordito come regista nel 2002 grazie a Confessioni di una mente pericolosa (Confessions of a Dangerous Mind), conquistando il premio speciale del National Board of Review.

Oltre alle candidature all'Oscar® per aver scritto e diretto il suo secondo impegno come regista, Good Night, and Good Luck, ha ricevuto il Paul Selvin Award da parte della Writers Guild of America e il Freedom Award conferito dalla Broadcast Film Critics Association. La pellicola ha permesso anche a Clooney di essere candidato a due Golden Globes, due BAFTA Award, un SAG Award, un Independent Spirit Award, due Critics' Choice Awards, un WGA Award e un DGA Award.

Ha ottenuto grandi consensi per la premiatissima pellicola Three Kings e per il film candidato all'Oscar Out of Sight. Nella sua filmografia, figurano anche Solaris, The Peacemaker, Batman & Robin, Un giorno per caso (One Fine Day), Dal tramonto all'alba (From Dusk 'Til Dawn) e Burn after reading - A prova di spia (Burn After Reading), che gli ha permesso di collaborare per la terza volta con i fratelli Coen dopo Fratello, dove sei? (O Brother, Where Art Thou?), che gli è valso un Golden Globe come miglior attore in un musical o in una commedia, e Prima ti sposo, poi ti rovino (Intolerable Cruelty). Clooney parla di questi tre film come della "mia trilogia di idioti".
Nel 2009, ha partecipato e prodotto L'uomo che fissa le capre (The Men Who Stare at Goats) per la Smokehouse. Il primo progetto della società era stato In amore niente regole (Leatherheads), che lo aveva visto impegnato come protagonista e regista. La pellicola è stata presentata al Festival di Venezia.
Heslov e Clooney hanno iniziato a collaborare insieme nella Section Eight, una società che vedeva coinvolti sia l'attore che Steven Soderbergh. Tra le produzioni della Section Eight, ricordiamo Ocean's eleven - Fate il vostro gioco (Ocean's 11), Ocean's 12, Ocean's 13, Michael Clayton, Intrigo a Berlino (The Good German), Good Night, and Good Luck, Syriana, Confessioni di una mente pericolosa (Confessions of a Dangerous Mind), The Jacket, Full Frontal e Welcome To Collinwood.
Tra le pellicole recenti con Clooney, c'è anche The American, in cui era coinvolto nella duplice veste di attore e produttore. Tra poco, lo vedremo nel film della Fox Searchlight The Descendants.

Sul piccolo schermo, Clooney ha partecipato a diverse serie all'inizio della sua carriera, diventando noto al pubblico per i cinque anni passati nel grande successo della NBC E.R. - medici in prima linea (ER). Il suo ritratto del dottor Douglas Ross gli è valso delle candidature ai Golden Globe, SAG, People's Choice ed Emmy Award. Nel 2009, Clooney è tornato per un episodio finale, in cui il suo personaggio ritrovava l'amore della vita.

Per la divisione televisiva della Section Eight, Clooney è stato produttore esecutivo e regista di cinque episodi di Unscripted, un reality che è stato presentato dalla HBO. Inoltre, è stato produttore esecutivo e cameraman di K Street, sempre per la HBO.

Clooney è stato impegnato come produttore esecutivo e interprete di Fail-Safe, un film per la televisione vincitore dell'Emmy sviluppato con la sua società Maysville Pictures. Fail-Safe, tratto dall'omonimo romanzo degli anni sessanta, nel 2000 è stato candidato a un Golden Globe per la miglior miniserie o film realizzato per la televisione.

Figlio di un conduttore televisivo, Clooney è un grande sostenitore del Primo emendamento ed è impegnato spesso in cause umanitarie. Nel 2006, assieme al padre Nick, si è recato in Darfur, regione colpita dalla siccità, per girare il documentario Journey to Darfur. Il suo impegno per aiutare questo Paese lo ha portato a parlare di fronte al Consiglio di sicurezza delle Nazioni Unite. Inoltre, è stato la voce narrante del documentario sul Darfur Sand and Sorrow.

Nel 2007, Clooney, Brad Pitt, Matt Damon, Don Cheadle e Jerry Weintraub hanno fondato Not On Our Watch, un'organizzazione che ha lo scopo di tenere desta l'attenzione e raccogliere risorse per fermare e prevenire le atrocità in Darfur.
Tra i tanti riconoscimenti ottenuti, c'è anche il Peace Summit Award nel 2007, che gli è stato consegnato all'ottavo summit mondiale dei vincitori del Nobel, durante il loro incontro annuale a Roma. Alla cerimonia, hanno partecipato il sindaco di Roma Walter Veltroni, Lech Walesa, Mikhail Gorbachev e il Dalai Lama. Nel 2008, Clooney è stato nominato ambasciatore di pace delle Nazioni Unite, una delle otto persone scelte dalle Nazioni Unite che si impegnano per la pace nel mondo.
Nel gennaio del 2010, Clooney, assieme a Joel Gallen e alla Tenth Planet Productions, è stato coproduttore del telethon Hope for Haiti Now!, che ha raccolto più di 66 milioni di dollari, stabilendo un nuovo record per le donazioni effettuate dal pubblico attraverso un'iniziativa del genere dedicata a un disastro. L'Academy of Television Arts and Sciences ha conferito a Clooney il Bob Hope Humanitarian Award durante la cerimonia degli Emmy per il primetime del 2010, rendendola la quarta persona a ricevere questo prestigioso premio.

Nel 2010, ha ricevuto il Robert F. Kennedy Ripple of Hope Award per i suoi sforzi umanitari in Sudan e Haiti.
Nel dicembre dello stesso anno, assieme alle Nazioni Unite, alla Harvard University e a Google, ha lanciato il progetto The Satellite Sentinel, nel tentativo di monitorare la violenza e le violazioni dei diritti umani tra il Sudan meridionale e quello settentrionale. Not on Our Watch ha fornito tecnologie avanzate per il monitoraggio, che consentivano ai satelliti di scattare fotografie di ogni potenziale minaccia ai civili, scoprire delle bombe, osservare i movimenti delle truppe e notare ogni traccia di possibili violenze di massa.