Era una studentessa di psicologia quando è stata scelta come protagonista per il film di Lee Daniels Precious.
Per la sua interpretazione, Sidibe è stata candidata agli Oscar® e ai Golden Globe come Miglior Attrice. Ha anche ricevuto nomination come Miglior Attrice dalla Screen Actors Guild, la Broadcast Film Critics Association e i British Academy of Film and Television Arts. La National Board of Review l'ha premiata con il suo Breakthrough Performance-Female Award e il Festival Internazionale di Santa Barbara l'ha onorata con il Virtuoso Award per "aver accettato la scommessa artistica e aver dato un contributo significativo e unico al cinema." Sidibe ha anche ricevuto un Film Independent Spirit Award e un NAACP Image Award come Miglior Attrice.
Sidibe può essere vista accanto a Laura Linney nella serie comica della Showtime, candidata ai Golden Globe, The Big C. L'acclamato regista Bill Condon ha diretto il pilot e la serie è ora alla sua seconda stagione.
Sidibe verrà presto vista in Yelling to the Sky di Victoria Mahoney, presentato in anteprima mondiale al Festival di Verlino e negli Stati Uniti al South by Southwest Film Festival. Ha anche avuto l'onore di presentare il Saturday Night Live.