E' l'attore afro-americano di maggior successo commerciale della storia del cinema ed è uno dei cinque attori che fanno incassare di più. Alla tenera età di 50 anni, Murphy e nel breve elenco degli attori che hanno interpretato da protagonisti numerosi film da 100 milioni di dollari negli ultimi 30 anni, da Beverly Hills Cop a L'asilo dei papà. E' anche la voce di Ciuchino nel film d'animazione vincitore dell'Oscar Shrek e del sequel Shrek 2, che è il film d'animazione con i maggiori incassi di tutti i tempi. Murphy ha vinto un Annie Award ed è stato candidato ai BAFTA e ai MTV Movie Award per la sua interpretazione nel primo Shrek, e ha di recente ripreso il suo ruolo di Ciuchino nell'ultimo episodio del franchise di enorme successo, Shrek e vissero felici e contenti.
Murphy ha cominciato la sua carriera da adolescente come comico stand-up. Nel 1980, a 19 anni, si è unito al cast di Saturday Night Live e da allora ha continuato con una carriera di successo sul grande schermo.
I suoi film sono stati alcune delle commedie campioni d'incasso dell'industria cinematografica, tra queste 48 ore, Una plotrona per due, Il dottor Dolittle, Il principe cerca moglie e il franchise Beverly Hills Cop. Murphy è stato candidato ai Golden Globe come Miglior Attore in un Film - Commedia o Musical per le sue nterpretazioni in Beverly Hills Cop, Una poltrona per due e 48 ore.
Nel 1989, Murphy ha esordito dietro la macchina da presa con Harlem Nights, una commedia in costume che ha anche scritto e interpretato, accanto a Richard Pryor e Redd Foxx. Inoltre, Murphy ha interpretato e prodotto la commedia hit Life, con Martin Lawrence, e ha recitato accanto a Steve Martin nella commedia Bowfinger. E' stato anche la voce del drago Mushu nell'epica animata di grande successo Mulan.
Nel 1996, Murphy ha interpretato sette personaggi diversi nel film campione d'incassi mondiale Il Professore matto, per il quale ha ricevuto un'altra nominaion ai Golden Globe. Ha aggiunto un personaggio per un totale di otto nel sequel La famiglia del professore matto, co-interpretato da Janet Jackson. I suoi crediti cinematografici più recenti comprendono: Il dottor Dolittle 2, L'asilo dei papà, La casa dei fantasmi e la commedia romantica da lui prodotta e sceneggiata Norbit, nella quale ha anche interpretato tre personaggi.
Nel 2007, Murphy ha ricevuto ottime recensioni e plauso della critica per il suo ritratto di James "Thunder" Early nel film della DreamWorks Dreamgirls, interpretazione che gli è valsa nomination ai Golden Globe, agli Screen Actors Guild e ai Critics' Choice Awards come Miglior Attore non Protagonista, oltre alla sua prima nomination agli Oscar® nella stessa categoria.