Il ruolo televisivo più importante interpretato da Dominic West è quello di Jimmy McNulty, un ispettore della polizia di Baltimora nell'acclamatissimo telefilm poliziesco The Wire trasmesso dalla HBO. Al cinema ha dato vita al politico spartano Terone in 300 e ha recitato al fianco di Michelle Pfeiffer e Kevin Kline nel ruolo di Lisandro nell'adattamento cinematografico del 1999 di Sogno di una notte di mezza estate. Altre apparizioni comprendono ruoli in Chicago, Mona Lisa Smile, The Forgotten e in Centurion.
A teatro, Dominic ha riscosso un enorme successo con il personaggio interpretato in Rock'n'Roll di Tom Stoppard e ha affiancato Helen McCrory e Sienna Miller in Come vi piace al West End di Londra.
In televisione è apparso inoltre nella mini-serie in quattro puntate The Devil's Whore, nella quale interpreta Oliver Cromwell e nel telefilm The Hour.