Pierfrancesco Favino ha lavorato con alcuni tra i più famosi registi italiani come Marco Bellocchio, Giuseppe Tornatore, Ferzan Ozpetek e Silvio Soldini. Attore versatile, capace di eccellere in ruoli comici e drammatici, amato dal pubblico cinematografico e televisivo in Italia e all'estero. Tra i premi ricevuti si segnalano il David di Donatello come miglior attore non protagonista ("Romanzo di una strage" di Marco Tullio Giordana e "Romanzo Criminale" di Michele Placido), il Nastro D'Argento ("ACAB" di Stefano Sollima e "Romanzo Criminale") e l'italiano Golden Globe come migliore attore italiano dell'anno nel 2012.
Ha guadagnato il plauso della critica e del pubblico per "L'ultimo bacio" di Gabriele Muccino e "El Alamein" di Enzo Monteleone, che gli è valso una nomination come miglior Attore al David di Donatello nel 2003. Nel 2004 è stato nel cast di "Le chiavi di casa" di Gianni Amelio, presentato in concorso al 61° Festival di Venezia. Nel 2010 ha recitato in "Baciami ancora" di Gabriele Muccino, poco più tardi ha partecipato a "L'industriale" di Giuliano Montaldo e al film di Carlo Verdone "Posti in piedi in paradiso".
È il protagonista e il produttore del film "Senza nessuna pietà" presentato nel 2014 al Festival di Venezia nella sezione Orizzonti. Numerose anche le produzioni americane in cui è stato coinvolto: "Una notte al museo" di Shawn Levy, "Le cronache di Narnia: Il principe Caspian" di Andrew Adamson, "Miracolo a Sant'Anna" di Spike Lee, Angeli e "Demoni" e "Rush" di Ron Howard, "World war Z" di Marc Forster. È americana anche la produzione di "Marco Polo", firmata Netflix, alla sua seconda serie. Nella sua carriera anche una partecipazione a un film francese grazie alla pellicola "Une mère" di Christine Carrière.
La commedia "Moglie e marito" di Simone Godano con Kasia Smutniak e "Le confessioni" di Roberto Andò con Toni Servillo, oltre a una partecipazione in "Spectre", sono i suoi film più recenti.