Melanie Griffith è stata nominata all'Oscar, al BAFTA e ha vinto un Golden Globe per la magistrale interpretazione di Tess McGill nel film di Mike Nichol "Una donna in carriera". Nel 2003, ha debuttato a Broadway con "Roxy Hart", che ha riscosso un notevole successo di pubblico e di critica.

Le interpretazioni accanto a Liev Schreiber, John Malkovich e James Cromwell nel film targato HBO "RKO 281 - La vera storia di quarto potere" le sono valse una nomination agli Emmy e ai Golden Globe. Apprezzatissime le sue interpretazioni in film come: "Pazzi in Alabama", diretto da Antonio Banderas, "Un altro giorno in paradiso" di Larry Clark, "Celebrity" di Woody Allen, accanto a Kenneth Branagh.
La Griffith ha lavorato con alcuni dei registi più importanti di tutto il cinema mondiale. Ha cominciato a muovere i primi passi nel cinema all'età di sedici anni, con il film di Arthur Penn "Bersaglio di notte". Ha poi recitato nel mystery "Detective Harper: acqua alla gola" accanto a Paul Newman; è la starlet che fornisce la chiave di volta del caso nel film di Brian de Palma "Omicidio a luci rosse"; ha inoltre recitato per Jonathan Demme nella commedia drammatica "Qualcosa di travolgente". Per le interpretazioni di questi ultimi due film è stata candidata al Golden Globe.

Ha recitato per Mike Figgis nel noir "Stormy Monday - Lunedì di tempesta" assieme a Tommy Lee Jones e Sting; per Robert Redford in "Milagro"; e per John Schlesinger nel thriller psicologico "Uno sconosciuto alla porta" accanto a Michael Keaton e Mattew Modine. Sempre per Brian de Palma, al fianco di Tom Hanks e Bruce Willis ha recitato in "Il falò delle vanità"; ha affiancato Michael Douglas e Liam Neeson nel film di spionaggio "Vite sospese".

Dopo "La strada per il paradiso" con Don Johnson, la Griffith ha recitato per Sidney Lumet nel drammatico poliziesco "Una estranea fra noi", remake del lavoro di Garson Kanin "Nata ieri"; ha inoltre recitato per Robert Benton in "La vita a modo mio" accanto a Paul Newman. Tra gli altri suoi crediti cinematografici, troviamo: la commedia "Lezioni di anatomia", con Ed Harris; un cameo in "Amiche per sempre"; il film di Fernando Trueba "Two Much - Uno di troppo", con Antonio Banderas e Daryl Hannah; il film di Lee Tamahori "Scomodi omicidi" con Nick Nolte; e il controverso film di Adrian Lyne "Lolita".
Più recentemente, ha interpretato il ruolo di Betsy per Suri Krishnamma nel film "The Grief Tourist".

Nel 2001, la Griffith è stata premiata con un Premio Speciale alla carriera al Festival del Cinema di Cannes.