Nel 2012 protagonista insieme a Denzel Washington e John Goodman del film drammatico "Flight" per la regia di Robert Zemeckis, la Reilly ha ottenuto vari riconoscimenti per diversi suoi lavori sul grande schermo, tra cui una candidatura ai British Independent Film Award come migliore attrice per "Eden Lake" del 2008. Nel 2005, per la sua performance nel film di Stephen Frears "Lady Henderson presenta" era stata premiata con un London Film Critics Circle Award e un Empire Award come miglior esordiente, e ha ottenuto anche una candidatura ai British Independent Film come miglior attrice non protagonista. E stata inoltre vincitrice nello stesso anno di un Empire Award per "Orgoglio & pregiudizio", come pure di uno Chopard Trophy come Rivelazione Femminile al Cannes Film Festival.
E' stata protagonista del film di successo internazionale francese "L'appartamento spagnolo" e del suo seguito, "Bambole russe", candidata per quest'ultimo ai Cesar come miglior attrice non protagonista. Altri suoi crediti comprendono "Ti presento un amico" di Carlo Vanzina, "Me and Orson Welles", "Triage" con Colin Farrell; "The Libertine" e "L'ultimo bicchiere".
Oltre ad aver preso parte ai due film di Guy Ritchie con il personaggio di Sherlock Holmes interpretato da Robert Downey jr., Kelly ha interpretato "A Single Shot", per la regia di David M. Rosenthal (2013), "Rompicapo a New York" (2013), dove è tornata a recitare per Cédric Klapisch e "Calvario", con la regia di John M. McDonagh (2014).
La Reilly e stata l'attrice piu giovane a essere candidata a un Olivier come miglior attrice nel 2004, quando è stata segnalata per la sua interpretazione in "After Miss Julie" presentato al Donmar Warehouse Theatre di Londra. Nel 2008, ha ottenuto un.altra candidatura agli Olivier Award sempre nella stessa categoria per il ruolo di Desdemona nella produzione del Donmar Warehouse di "Othello".
E inoltre apparsa anche in televisione nel ruolo della Detective Anna Travis nella serie TV "Above Suspicion".