Chloë Sevigny ha debuttato con il film "Kids", scritto da Harmony Korine e diretto da Larry Clark. I suoi primi ruoli includono "Mosche da bar" e il film di Schlondorff Palmetto "Un torbido inganno".
È stata insieme alla Beckinsale una delle due protagoniste di "The Last Days of Disco".
Tra le interpretazioni di Chloë, quella con Hilary Swank in "Boys don’t Cry" le ha fatto guadagnare le nomination all’Oscar e ai Golden Globe e le ha fatto conquistare l’Indipendent Spirit Award, il Los Angeles Film Critics Award, il Boston Film Critics Award, il Chicago Film Critics, il National Society of Film Critics e il Golden Satellite Award. Ha interpretato la nuova serie Netflix "Bloodline". Ha partecipato alla serie "The Cosmopolitans" di Whit Stillman attualmente in streaming su Amazon Prime. Nell’Aprile del 2015 ha pubblicato il suo primo libro, “Chloë Sevigny”, una raccolta di fotografie sui suoi primi anni di carriera. Il libro è esaurito. Nel 2016 ha interpretato con Matthew Broderick "Look Away" e ha vinto un Golden Globe con il personaggio di Nikki nella serie HBO "Big Love" prodotta da Tom Hanks.
Tra i film che ha interpretato "Zodiac", "Broken Flowers" di Jim Jarmusch, "Melinda e Melinda" di Woody Allen, "Dogville" di Lars von Trier, "Demonlover" di Olivier Assayas, "L’inventore di favole" di Billy Ray, "Gummo" e "Julien: Donkey Boy" di Harmony Korine. Tra gli altri film: "A Map of the World" e "American Psycho."
È la creatrice di una collezione con il marchio Chloë Sevigny for Opening Ceremony. La collezione è stata venduta nelle boutique di tutto il mondo e ha avuto un ottimo riscontro. Chloë è stata il volto di Miu Miu, Louis Vuitton, Gap, Mac Cosmetics, Uniqlo, Tomboy e H&M.